Therapeutic Targeting of Cathetpsin K in Osteoporosis: Analysis of Polyphenolic Inhibitors In Silico and ADMET

İbrahim Bektaş; Şükrü Akmeşe

doi:10.5281/zenodo.18103680

Yazarlar

İbrahim Bektaş Harran Üniversitesi https://orcid.org/0000-0001-9430-9735
Şükrü Akmeşe Harran Üniversitesi https://orcid.org/0000-0003-4992-0281

DOI:

https://doi.org/10.5281/zenodo.18103680

Özet

Amaç: Osteoporozda artan kemik rezorpsiyonu, başlıca osteoklastların salgıladığı Katepsin K (CatK) enziminin kolajen yıkımındaki belirgin rolüyle ilişkilidir. Sentetik CatK inhibitörlerinde görülen güvenlik sorunları nedeniyle doğal bileşikler terapötik açıdan umut verici alternatifler sunmaktadır. Bu çalışmanın amacı, seçilmiş polifenollerin CatK enzimi ile etkileşimlerini in silico yöntemlerle değerlendirerek potansiyel inhibitör adaylarını belirlemektir.

Materyal ve Metot: CatK’nın kristal yapısı (PDB ID: 4X6H) hazırlanarak AutoDock Vina yazılımı ile moleküler docking analizleri gerçekleştirilmiştir. Ligandların bağlanma modları Discovery Studio Visualizer ile incelenmiş; hidrofobik ve hidrojen bağı gibi etkileşimler değerlendirilmiştir. Bileşiklerin farmakokinetik ve toksikolojik profilleri ADMETlab 3.0 aracılığıyla tahmin edilmiş, Lipinski kuralları, absorpsiyon, dağılım, metabolizma ve toksisite parametreleri analiz edilmiştir.

Bulgular: Docking analizleri, EGCG, Naringenin ve Genistein’in referans inhibitörden daha yüksek bağlanma affinitesi gösterdiğini ortaya koymuştur. Bu bileşiklerin CatK’nın katalitik çifti ve S1–S3 cepleriyle belirgin etkileşimler kurduğu saptanmıştır. ADMET sonuçları tüm bileşiklerin ilaç-benzeri özellikler taşıdığını, düşük toksisite riskine sahip olduğunu ve metabolik profillerinin farklılık gösterebildiğini göstermiştir.

Tartışma ve Sonuç: CatK’nın katalitik çifti ve seçicilik cepleriyle uyumlu etkileşimler, güçlü inhibitör adaylarının belirlenmesinde temel belirleyicidir. Çalışmada öne çıkan bileşiklerin bu bölgelerle doğrudan temas kurması, yüksek affinitelerini yapısal olarak açıklamaktadır. ADMET verileri genel bir uygunluk sunmakla birlikte, bazı bileşiklerde CYP enzimleriyle olası etkileşimler metabolik optimizasyon ihtiyacını göstermektedir. Elde edilen bulgular, bazı doğal polifenollerin CatK inhibisyonu açısından güçlü adaylar olduğunu ve yapısal etkileşimleri ile farmakokinetik profillerinin gelecekteki ilaç tasarımı çalışmalarına temel oluşturduğunu göstermektedir.

Referanslar

Foessl I, Dimai HP, Obermayer-Pietsch B. Long-term and sequential treatment for osteoporosis. Nature Reviews Endocrinology. 2023;19(9):520-33.

Morin SN, Leslie WD, Schousboe JT. Osteoporosis: A Review. JAMA. 2025;334(10):894-907.

Deaton DN, Tavares FX. Design of cathepsin K inhibitors for osteoporosis. Current Topics in Medicinal Chemistry. 2005;5(16):1639-75.

Bromme D, Lecaille F. Cathepsin K inhibitors for osteoporosis and potential off-target effects. Expert Opin Investig Drugs. 2009;18(5):585-600.

Hoong CWS, Saul D, Khosla S, Sfeir JG. Advances in the management of osteoporosis. BMJ. 2025;390:e081250.

Krum SA, Brown M. Unraveling estrogen action in osteoporosis. Cell Cycle. 2008;7(10):1348-52.

Ebeling PR, Nguyen HH, Aleksova J, Vincent AJ, Wong P, Milat F. Secondary Osteoporosis. Endocr Rev. 2022;43(2):240-313.

Zhang W, Gao R, Rong X, Zhu S, Cui Y, Liu H, et al. Immunoporosis: Role of immune system in the pathophysiology of different types of osteoporosis. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:965258.

Bone HG, McClung MR, Roux C, Recker RR, Eisman JA, Verbruggen N, et al. Odanacatib, a cathepsin-K inhibitor for osteoporosis: a two-year study in postmenopausal women with low bone density. J Bone Miner Res. 2010;25(5):937-47.

Sipos W, Pietschmann P, Rauner M, Kerschan-Schindl K, Patsch J. Pathophysiology of osteoporosis. Wiener Medizinische Wochenschrift. 2009;159(9):230-4.

Stoch SA, Wagner JA. Cathepsin K inhibitors: a novel target for osteoporosis therapy. Clin Pharmacol Ther. 2008;83(1):172-6.

Costa AG, Cusano NE, Silva BC, Cremers S, Bilezikian JP. Cathepsin K: its skeletal actions and role as a therapeutic target in osteoporosis. Nat Rev Rheumatol. 2011;7(8):447-56.

Drake MT, Clarke BL, Oursler MJ, Khosla S. Cathepsin K Inhibitors for Osteoporosis: Biology, Potential Clinical Utility, and Lessons Learned. Endocr Rev. 2017;38(4):325-50.

Dai R, Wu Z, Chu HY, Lu J, Lyu A, Liu J, et al. Cathepsin K: The Action in and Beyond Bone. Front Cell Dev Biol. 2020;8:433.

Stone JA, McCrea JB, Witter R, Zajic S, Stoch SA. Clinical and translational pharmacology of the cathepsin K inhibitor odanacatib studied for osteoporosis. Br J Clin Pharmacol. 2019;85(6):1072-83.

Rocho FR, Bonatto V, Lameiro RF, Lameira J, Leitao A, Montanari CA. A patent review on cathepsin K inhibitors to treat osteoporosis (2011 - 2021). Expert Opin Ther Pat. 2022;32(5):561-73.

Mukherjee K, Chattopadhyay N. Pharmacological inhibition of cathepsin K: A promising novel approach for postmenopausal osteoporosis therapy. Biochem Pharmacol. 2016;117:10-9.

Moon DO. Review of Cathepsin K Inhibitor Development and the Potential Role of Phytochemicals. Molecules. 2024;30(1).

Pinzi L, Rastelli G. Molecular Docking: Shifting Paradigms in Drug Discovery. Int J Mol Sci. 2019;20(18).

Wang M, Guo B, Liu X, Cao Q, He J. Harnessing bioactive phytoconstituents to inhibit cathepsin K: a promising approach for therapeutic development against osteoporosis. Chemical Papers. 2025;79:5335-52.

Gül Dikme T, Necip, A., Dikme, R., Güneş, S. Effect of Phytosterols in Apricot Kernel on Cholesterol-Molecular Docking. Mehes Journal. 2024;2(3):28-37.

Dong J, Wang N-N, Yao Z-J, Zhang L, Cheng Y, Ouyang D, et al. ADMETlab: a platform for systematic ADMET evaluation based on a comprehensively collected ADMET database. Journal of Cheminformatics. 2018;10(1):29.

Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv Drug Deliv Rev. 2001;46(1-3):3-26.